最快明年底上市，出厂价约3元，哈兽研下属公司“解答非洲猪瘟疫苗审批流程”

本文为2019年9月18日西部农业“非瘟疫苗研发进展解析”电话会议纪要（大飞象整理）

嘉宾：哈兽研下属公司疫苗专家

核心观点：

疫苗大约11-12月能进入临床试验阶段，临床试验只能由通过质量验证的企业完成。哈兽研已通过，中等养殖单位想要参与临床试验必须通过质量验证。

经过第一批商品猪约6个月的临床试验后，预计明年 9 月份会下发临时性批文，疫苗最快明年年底能上市。

上市初期政府大概率会管控价格，出厂价约3元，成本为1元左右。

新兽药监测期内最多只能有三家企业生产疫苗，其中一家可以确定是哈兽研下属的哈维科，其他两家不确定。

国内的兽用疫苗研发需要经历实验室研发、临床试验、新兽药注册等阶段。

实验室阶段

我国兽用疫苗研制实行行政审批制。主管部门根据法律法规对企业提交的疫苗研发申请进行层层审核。目前非洲猪瘟疫苗的研发处于实验室阶段，但已经接近该阶段尾声。实验室阶段的疫苗研发依据现有的20多个法律法规开展，每一环节都有据可依，因此只要达到要求就不会在该阶段拖延时间。非洲猪瘟疫苗实验室阶段取得了较为理想的成绩，据此来看非洲猪瘟疫苗未来上市的可能性很高。虽然实验室研发已经接近尾声，但有两个试验仍在进行。一是疫苗产品保存期实验，即检验疫苗保存多长时间仍然有效。二是疫苗免疫持续期试验，即检验疫苗保护效果的持续时间。

目前取得的阶段性成果是已经向农业农村部提交了转基因生物安全证书申请（涉及基因工程的活疫苗要开展下一步临床阶段都需要此证书），在等待农业农村部审批。

疫苗临床阶段

疫苗研发单位将疫苗临床阶段数据加上实验室阶段数据汇总后向农业农村部提交临床试验申请，经农业农村部兽药评审委员会专家团队评审通过后进入疫苗研发的临床试验阶段。等待期间一般同步进行用于临床试验的中试产品的生产，生产的中试产品应不少于5个批次。

目前等待转基因生物安全评价审批以及之后的临床试验审批。等待期间中试产品将生产完毕。但在临床试验之前，中国兽医药监察所将按研发团队提供的检验方法和标准对中试产品进行复检，复检合格之后才能在全国范围内进行临床试验。2018年后临床试验执行更严格标准。临床试验只能由通过质量验证的企业完成。哈兽研已通过，中等养殖单位想要参与临床试验必须通过质量验证。

临床试验周期较长，预计在一年至一年半之间。临床试验阶段存在两个耗时且不确定的问题。第一是临床试验动物疫苗免疫持续期的试验，免疫持续期越长，试验所需要的时间越长；第二是确定疫苗对免疫动物生产性能的影响；这个问题又分为两个层面，第一是确定疫苗对商品猪生产周期的影响；第二是确定疫苗对种猪生产周期即繁殖能力的影响，该研究的时间可能会有弹性，这是因为农业农村部疫苗质量管理规定要求针对对动物生殖系统造成不可逆伤害的病原研发疫苗时，应对猪的子序幼序进行免疫试验，需要一直观察免疫猪的幼序直至长大产子，这个周期可以达到一年以上。综上，目前国内猪养8个月配种，妊娠需要4月左右，再加上之前准备和之后各个周期以及临床试验数据的汇总、报告形成，最终需要一年半时间。

新兽药注册

在新兽药注册时，除了前面所有阶段的数据，疫苗研发单位还要提交用于复检的样品。按农业农村部规定，新兽药注册需要经过若干审批环节。在全部环节一次性通过的情况下，通过所有审批环节最多需要330个工作日。

批准文号审批

下一步为批准文号的审批，此阶段较快，在全部环节一次性通过的情况下，一般在两个月之内就可以完成。

特殊情况特殊对待

综上，正常兽用疫苗产品需要经过至少三年时间才能上市。但是，针对重大动物疫情急需疫苗，国家规定可以下发临时批文，农业农村部在临床实验阶段根据临床试验结果组织专家论证，通过后下发临时批文，在此种情形下，乐观预测明年9月前后下发临时批文；但是从获得批文到产品上市仍然需要2个月的准备时间， 因此可销售产品最早在明年年底上市；上市时间可能更晚，因为农业农村部的审批环节不可预测。

中国非洲猪瘟疫苗研发快于欧美国家

第一是国内国外对猪肉的依赖程度不一样。中国肉类消费中猪肉占主流，而国外发达国家牛羊肉占主流；第二是国内国外的疫情处理方案不一样，国内疫苗免疫配合扑杀，且扑杀往往只有象征意义（已经通报的 150 多起事件预计远少于现实发生数）；政府财政补助不够，难以弥补养殖企业因扑杀承担的成本，从而养殖企业不能接受无问题猪也像问题猪一样被扑杀；只有在个别地区控制不住时才扑杀；与之相比，国外发现一个杀一个，并且国外补助高，从而使企业主动反馈疫情。因此在中国，国家拨付大量资金支持疫苗科研，非洲猪瘟疫苗前景大；国外研究疫苗主要是企业行为，在国外疫苗即使研发成功，也没有很大市场，因此近几年虽然外国有有关疫苗的专利，但后续迟迟没有进一步进展。

国外目前进行的非洲猪瘟疫苗研发，仍然是学术科研。中国借鉴国外疫苗所取得的成绩和失败经验进行非洲猪瘟疫苗的研发，国外证实灭活疫苗、亚单位疫苗、DNA 疫苗无效，中国借鉴国外经验走基因缺失路线，目前此路线较好。但中国路线与国外有差异， 国外主要进行单基因缺失，哈兽研进行双基因缺失、联合同步缺失。该路线安全性有效性更理想：实验室猪接种后没有异常，极个别（3%）猪可能会有发烧现象但 1、2 天之后恢复正常，接种后猪精神正常、采食正常，接种疫苗后猪的脏器组织正常、病理学检验正常，疫苗免疫后猪不会向外排放毒传给没有免疫的猪。

关于毒力返强和毒株变异

我们按规定做五代检验，证实疫苗在猪体内的传播不会超过两代，猪接种后一两周之内检测不出活毒存在，其分泌物接触到其他猪也不会传播毒；疫苗不会造成流产、不会造成仔猪发病，因此目前实验室阶段的疫苗安全性没有问题。在有效性上，模拟自然感染情形下疫苗保护率达到 95%，其中口服疫苗保护率 100%，但肌肉注射保护效果下降；免疫一次提供的保护差于免疫两次。

关于有可能获准生产疫苗的企业

临床实验审批通过之后就会公布名单。报临床试验申请时有合作想法的企业就会联名提交审批，批文会在报请企业当中选择首批疫苗生产企业。根据 2013 年 1 月 1 日农业部1899 号公告，新兽药监测期内最多只能有三家企业生产疫苗。其中一家可以确定是疫苗研发单位哈兽研下属的哈维科，但其他两家不确定。由于非洲猪瘟影响大、市场容量大，农业农村部也可能开绿色通道，增加生产企业。

Q&A

Q：预计今年什么时候能开始临床实验？

A：生物安全评价审批以往比较慢，农业农村每年分三次集中审批，6 个月内完成。但今年9 月 9 日农业农村部发布公告，声明会以最快速度响应非洲猪瘟应对产品的行政审批事项，因此预计转基因生物安全评价会很快通过审批。理想状态下会在10月获得转基因生物安全证书。之后的临床试验审批预计提交一个月后获得通过（以前是 60 日内），因此可能在 11 月中下旬获得两个审批通过，加上中试产品的复检，预计共 3 个月，预计疫苗研发在 12 月正式进入临床阶段。临床试验周期预计一年到一年半。但可能经历一轮商品猪周期之后论证疫苗没有特大问题从而在下发临时批文之前将临床试验扩大化，即下发批文前就批准企业大量生产，但没有先例。对临床试验范围只有下限要求（1 万只猪以上，三个省以上）没有上限要求，因此有可能临床试验进行到一半的时候扩大范围，之后下发临时批文，之后下发正式批文。

Q：疫苗成本、价格、利润？

A：关于疫苗价格，预计成本 1 元左右，出厂价达到 10 元-15 元，终端零售 20 元-30 元， 对于此价格，养殖企业能接受，生产企业的利润空间也足够；但疫苗市场巨大，政府可能会干预价格，使出厂价定在 3 元左右。以上价格为初期价格，产能过剩之后价格会下滑，最终产品利润和现有产品利润相当。

Q：何时能确定疫苗能否上市？

A：免疫越早免疫应答建立时间越早，商品猪监测需要 6 个月，免疫仔猪监测需要 2 周左右。因此经历一个商品猪的周期基本就可以确定疫苗能不能上市，但是之后程序仍然要继续走，也可以变通扩大临床试验范围来控制疫情。但即使疫苗开始进入临床试验阶段，企业产能的准备和维持也需要注意。疫苗初步摸索验证的阶段也应该是疫苗生产储备的阶段。扩大试验范围可以解决一部分问题，下发批文后企业继续大量生产，这样产能不会存在问题。我坚信疫苗能够上市，并且疫苗研发成本不用担心。

Q：需要 6 个月时间确定上市，即明年 6 月前后可以确定，之后还需要哪些手续？

A：种猪实验此时没有完成，需要继续完成，还有材料报告等文件需要整理准备；临时性批文审批通过可能会晚，预计明年这个时候（9-10月份）。

Q：确定三家疫苗生产企业有哪些考量指标？

A：目前上市公司生产实力充分、资金充足，因此企业政治因素影响大，哈兽研为农科院体系，受农业部和研究院领导，其政策指向影响疫苗转让方向。因此上市公司背后的人脉、政治等较为重要。目前已有 10 多个企业与哈兽研沟通，但没有最终确定。或可能已经确定但未公布。生产企业可能心里有数。

Q：何时确定第一批企业？

A：申报临床试验时确定生产企业范围，临时批文下发后就知道生产企业；不排除开绿灯放到五家生产企业，确有呼声但无法确切认证。

Q：三家生产企业如何分配产能？

A：初期疫苗供不应求，农业农村部会对疫苗使用和分配有所干涉。类似蓝耳疫苗、禽流感疫苗，农业农村部专人蹲点统计生产情况、统一调配。三个企业全年满负荷运转满足可以国内需求。但初期市场缺口大，不排除放开到五家。市场容量大，按照疫苗出厂价3元一头、最高峰有7亿头猪、最少也有4亿头猪、一头打2针花6元计算，三家企业的利润非常可观。

Q：以哈兽研为正式渠道？若长春也研发出来，选择谁？

A：长春比哈兽研慢一年以上，仅仅发了一篇文章。部里对研究有规定，非洲猪瘟研究要有备案， 有P3 实验室（长春符合）。但需要猪瘟病毒在猪上做试验，只有哈兽研有该资质：非洲猪瘟动物感染试验的授权实验室仅在哈，因此要开展对申报新药有效用的试验，长春需要申请与哈合作，或争取建造授权实验室或资质或部里绿灯，但也可能哈兽研上市后长春也成功，两个毒株一起用，类似于蓝耳。

Q：疫苗会有变异？

A：可能。初期较小可能性。国内只是西班牙疫苗株，未上市，威胁小。

Q：疫苗试验是否在猪场有应用？

A：临床试验也养殖企业做，但必须通过质量认证才能做。各大企业都在申请该认证，陆续有企业通过。很多企业与哈兽研有洽谈有协议，临床时通过认证的企业才可以试验。

Q：目前的三家生产企业是哪三家？

A：不能确定两外两家，呼声高的中牧。目前不确定。哈兽研是研发单位。其下属的哈维科一定会是一家生产商。

Q：做中试产品的时候是否对种猪做类似试验？临床试验对种猪要做两代试验？

A：做一代试验。仔猪到产子是一代。临床实验中有对生产和生殖性能的规定。针对造成不可逆损伤的病毒，疫苗需要确定到底能否对猪的生殖造成影响。实验室对猪的各个阶段都做了，都是安全的，但做没有一个完整周期。