重大发现！新型病毒已致2万多头猪死亡，爆发地就在首例非典附近

2002年，冠状病毒（SARS-CoV）引起的非典型肺炎病例在中国南方出现，导致8000多人感染、774人死亡。

2016年-2017年间，在距离SARS病例出现地点约100公里的清远市养猪场，爆发了一系列致命猪病疫情。病猪出现了严重的急性腹泻、急性呕吐，导致新生仔猪体重迅速降低，受感染的仔猪在发病后2-6天死亡，受感染的母猪只有轻微的腹泻，大多数母猪在两天内恢复。其中，五天或更小的仔猪的死亡率高达90％，八天以上的仔猪死亡率降至5％。

2018年4月5日，《自然》在线发表了我国学者的最新相关研究，研究人员发现了导致这种猪急性腹泻综合症（SADS）疫情的源头——一种新型的HKU2相关冠状病毒，它的基因组与一种蝙蝠携带的冠状病毒的基因组相似。这种蝙蝠冠状病毒是研究者于2016年在某个养猪场附近的蝙蝠洞穴里分离出来的。

（据悉，武汉病毒研究所周鹏青年研究员、军事科学院范航助理研究员、华南农业大学蓝天副教授为文章并列第一作者，武汉病毒研究所石正丽研究员、军事科学院童贻刚教授、华南农业大学马静云教授、新加坡DUKE-NUS王林发院士和美国生态联盟Peter Daszak为共同通讯作者。）

2016年，猪病疫情爆发后，工作人员在死亡仔猪的肠内发现了猪流行性腹泻病毒（PEDV，一种冠状病毒）。2017年1月12日以后，疫情仍在加剧，然而却无法在死亡仔猪中检测到PEDV，同时也未检测到其他病毒，表明引起疫情的是一种新型致病病毒，研究者将其称作SADS-CoV。随后，在该农场20-150公里范围内的另外三个养猪场内也出现了类似疫情。截至2017年5月2日之前，这种疾病在这四个农场共造成24693头仔猪的死亡。之后疫情得到隔离控制。

4个养猪场爆发疫情

2016年10月28日起，广东清远的一处养猪场开始爆发致命的猪疫情。随后，在距离该养猪场20-150千米范围内的另外3个农场中也相继爆发了该疫情。

截至2017年5月2日，差不多半年时间内，该疫情共计导致了4个养猪场中24693头仔猪的死亡。在A农场里，2月份出生的仔猪有64%（4659/7268）最终病死。

而最先爆发疫情的养猪场此前已经因猪流行性腹泻病毒（PEDV，一种冠状病毒）爆发过疫情。论文中提到，最初在死猪的肠里发现PEDV病毒，然而2017年1月12日之后，小死猪的肠里再也检测不到PEDV。

尽管死猪在急速增加，“但检测了所有已知的病毒，显示全部都是阴性的。”周鹏提到。这些信息都在提示，这次疫情爆发是一种新的疾病。这一新的疫情最终被命名为猪急性腹泻综合征（SADS）。

该疫情的临床症状和其他已知的肠道冠状病毒引起的疫情相似，包括急性腹泻、急性呕吐。刚出生的仔猪在这场疫情面前尤其脆弱，出生5天以内的仔猪会因体重快速下降而在发病2-4天后即死亡。

相比之下，随着仔猪逐渐长大，存活几率会大增。5天或更小仔猪发病后的死亡率高达90%，在8天或更大的仔猪身上，这一死亡率就可下降到5%。同样感染病毒的母猪生存几率则更大一些，只会表现出轻微腹泻，大多在2天后即恢复。

论文中提到，疫情已经减弱。研究人员用将生病母猪和仔猪从猪群中隔离出来等措施来控制疫情。

SADS冠状病毒导致疫情

基于SADS是一种未知病毒引起的新疫情这点假设，研究团队开始正式解谜。

研究团队从患病仔猪小肠中收集样本，用高通量测序技术来进行宏基因组学分析。最终发现，SADS冠状病毒和蝙蝠冠状病毒HKU2序列匹配。通过重新组装，研究团队获得了27173bp的SADS冠状病毒基因，和HKU2冠状病毒有95%的序列一致性。HKU2首先发现于香港和广东的中华菊头蝠中。

研究团队发现，在4个养猪场的急性病仔猪和母猪身上均检测到了SADS冠状病毒，在恢复或健康的猪身上则没有，在附近没有SADS迹象的养猪场里也没有检测到。

回顾性PCR分析显示，在PEDV爆发的时候，A农场里还同时存在SADS冠状病毒，该农场里于2016年12月提取的第一个样本表现出SADS冠状病毒强阳性。但从2017年1月中旬开始，SADS冠状病毒成为了病猪里检测到的主要病毒。

研究团队认为，在PEDV感染完全检测不到后出现了仔猪的大规模死亡这一事实，暗示是SADS冠状病毒引起了猪的致命感染，是那些大规模疫情爆发的真正原因，PEDV则不是直接因素。

在SADS爆发高峰期、以及爆发后期，4个养猪场里都没有检测到PEDV和其他已知的猪腹泻病毒的存在，这些都支持了上述结论。

来源于菊头蝠

值得注意的是，尽管如前所述，SADS冠状病毒和 HKU2冠状病毒全基因组的一致性达到95%，但刺突蛋白基因序列的一致性仅86%。

刺突蛋白是什么？周鹏对澎湃新闻解释，“冠状病毒都是用刺突蛋白来入侵细胞，就像‘钥匙’和‘锁’一样，它依赖于刺突蛋白和细胞表面的受体结合，然后才能进入细胞，成功感染，但如果这个刺突蛋白变异很大的话，它就不能利用受体了。”

周鹏强调，“基于这样的原因， 86%一致性这样的数据，我们认为SADS冠状病毒和 HKU2冠状病毒关系还不是最直接的。我们之前有做SARS经验，最终发现跟SARS的刺突蛋白一致性达到97%、98%这个样子，才能够直接利用人的受体，感染成功。”

基于这个理论，研究团队继续找其他来源于蝙蝠的冠状病毒。

研究团队随后筛选了团队在2013年至2016年从广东省的7个不同地点采集的591个蝙蝠肛门拭子。肛门拭子即用棉签在蝙蝠的肛门处掏一下，而取样时间则一般在每年的春季和秋季。

团队筛选后发现，58（9.8%）个蝙蝠肛门拭子样本显示出阳性，且都来源于中华菊头蝠。菊头蝠因有结构复杂的马蹄形鼻叶而得名，也是SARS等许多动物源病毒的重要宿主。

高通量测序则得出，这种来源于中华菊头蝠中的冠状病毒（暂时称“SADSr冠状病毒”）和SADS冠状病毒在大小（27.2kb）上近似，总体序列一致性在96%-98%之间。

更重要的是，两者刺突蛋白（样本分别为162149和141388）的序列一致性超过了98%。

周鹏提到，“我们目前的结论是，后来在蝙蝠中发现SADSr冠状病毒可能是病猪中发现的这个新病毒SADS冠状病毒的祖先，但同样直接来源于蝙蝠中的HKU2冠状病毒和SADSr冠状病毒可能来源于一个祖先。”

石正丽还提到，团队在猪场周围确实发现，有蝙蝠在猪场周围飞翔。“这些猪场感觉是比较新建的，它的位置是在城外，旁边就是一个小山丘，我们认为这个小山丘附近是有蝙蝠栖息地的。所以很明显这个传播途径就是通过粪便污染猪场的环境，最后污染到猪。”

不过，周鹏同时提到，“尽管我们认为SADS冠状病毒是一种完全新型的病毒，但现在有一个困难是我们还没有鉴定出这种新型蛋白它的受体是什么，所以还不好这样说。”

SADS和SARS存在相似性

引人注意的是，研究团队在论文中将此番新发现的SADS疫情和当年的SARS联系在了一起。

SARS于2002年在中国广东地区首次出现，由一种此前未知的SARS样冠状病毒引起，导致了逾8000人感染和774人死亡。

周鹏表示，“共性第一点就是，它和SARS的起源地仅相距100多公里，第一例SARS来自于广东佛山，这个猪病就来源于广东清远地区，两地也就100多公里的距离。第二个就是宿主，SARS样冠状病毒它的宿主是菊头蝠，这次猪病的源头也是菊头蝠。”

至于第三个相似之处，周鹏提到，“当然它们还都属于冠状病毒，而且在实际操作中，我们发现在同一只菊头蝠中同时携带了SARS样冠状病毒和这次猪病的病毒。而冠状病毒重组很厉害，就像搭积木一样，我的模块放在你那里，你的模块放在我这里，说不定将来重组成什么。”

不过，不同于SARS的是，研究团队新发现的SADS冠状病毒目前并未发现会致人死亡。

论文中提到，为调查可能存在的人畜传播，研究团队用抗体检测方法分析了35名近距离接触病猪的养猪场工作人员的血清样本，结果没有人呈SADS冠状病毒阳性。

不过，正如周鹏提到的冠状病毒“善于重组”，这就暗示SARS样冠状病毒和这次猪病的病毒或有发生重组的几率。“就冠状病毒的重组历史来说，完全有这种可能。并且如果是在同一只蝙蝠中或是在同一个山洞里的蝙蝠同时携带两种病毒，也会增加重组的可能性。”周鹏表示。

新发传染病的战线往前移

对长期从事病毒溯源的石正丽来说，避免下一次新疫情的大规模爆发是她的终极目标。

石正丽表示，“通过这项工作想提示一下，无论是养殖业还是公共卫生，我们都要提前去预防由这些野生动物传到人类社会的这些病原。其实这些病原在自然界是长期存在的，只要我们对这些病原进行早期的隔离、预防，或是早期诊断技术，是完全可以避免这样的传染病大规模爆发的。”

不仅石正丽，论文另一通讯作者Peter Daszak也同样致力与此。其所在的美国生态健康联盟官网显示，他们有一个项目命名为“PREDICT”，也就是创建庞大的病毒数据库，预测下一次疾病的爆发可能是因为哪些病毒。

周鹏透露，这次研究中用到的蝙蝠样本除研究团队此前研究SARS获得的一部分外，也包括“PREDICT”项目。“这个项目的支持下，就对广泛的蝙蝠样本进行了采集。这一次我们最后鉴定出来SADS冠状病毒来源于蝙蝠，实际上也是‘PREDICT’项目的一次成功。就是我们的确可以提前预知蝙蝠中有哪些病毒，将来有可能会逃逸到其他物种。”

石正丽还提到，“尤其在SARS爆发以后，我们国家、包括全球，大家都有一个共识，希望把新发传染病的战线往前移。”

蝙蝠：新兴病毒的天然“蓄水池”

值得一提的是，近年来诸如SARS等大规模致死疫情都和蝙蝠发生着千丝万缕的联系，而蝙蝠也已经被公认为新兴病毒最重要的天然“蓄水池”。

周鹏对澎湃新闻表示，“对于普通人而言，注意到蝙蝠是因为其携带的都是烈性病毒，例如21世纪爆发的这些SARS、埃博拉、中东呼吸综合征，这些都跟它联系到一块儿了。但就专业解读来说，去年Peter Daszak他们做了一个很仔细的研究，比较了各个异源动物携带的病毒量的多少，最后通过统计学分析出来，蝙蝠确实是携带病毒最多的物种。”

周鹏还从自身研究方向出发作出第三点解释。“从免疫学角度来说，蝙蝠的免疫系统还是很独特的，它是唯一一个会持续飞行的哺乳动物，飞行这种能力就造成它很多基因和人或者其他哺乳动物的基因不一样，这些不一样的基因很多就是和抗病毒、免疫系统相关的。”

周鹏等人此前即证实，蝙蝠体内总是保持了一定量的干扰素表达。干扰素是一个很关键的抗病毒蛋白，如果它在身体中总是保持“低量”，就相当于动物本身具有“全天候保护”的防御机制。

“我们现在初步的结论是它的免疫通路会保持一定量的防御状态，但不会免疫过激。像人感染SARS等病毒最后会死于过度的炎症反应，但是蝙蝠的炎症反应和先天免疫不会过激，所以它也不会受到损伤。”周鹏等人此前提到，研究蝙蝠携带病毒而不患病这一独特之处，有望让人类从中学习如何对抗病毒。

采访实录

以下是石正丽、童贻刚、马静云、王林发四位作者访谈内容。

问：目前很多疫病初期症状很相似，我们如何能准确判定该疫情有潜在高危性呢？

答：目前来看，新发传染病的检测需往前移，建立很好的预防检测机制，并且这个工作需要全球范围科学家一起合作去了解自然界动物携带的病毒，评估传染到人类的可能性，早期建立预警和预防。这次能这么快也得益与前十年的积累，目前也有很多病毒学的研究计划，旨于尽早建立模型，进行长期的跟踪监测。

问：本次发现的冠状病毒的传播途径是什么呢？

答：由于病毒在肠道里面增殖，所以主要是粪便污染传播。疾病暴发后在猪场周围的确观察到有蝙蝠飞翔，这些猪场是建在山丘傍边，推测附近有蝙蝠聚集地。

问：为什么该病毒在空肠部分更集中繁殖呢？

答：因为这个部位的病毒受体表达量是最多的。

问：我们知道这一次疫情的发现和控制速度非常之快，那么请问从历史上讲一下这一次的速度相对快了多少？

答：我们可以和SARS做比。这一次发现很大的意义在于其病发动力学和SARS很接近，也是从蝙蝠来的。SARS从2003年10月发现病例到找到病原经历了5、6个月。直到多方合作发现病毒来源于蝙蝠已经到了2005年，跨度达到18-24个月。这一次从看到病例后，2月内我们就搞清楚了所有问题，2003年到2017年，这是将近10倍的增幅。这得益于四个方面1）团队合作和团队之间的了解，才能很好的技术互补；2）备战意识，战胜传染病就像战争反恐，在还未扩大时及时防控；3）人才的培养，年青一代地贡献也非常重要；4）先进技术的利用，建立新的研究方法，及时控制疫情。

问：SARS的源头是蝙蝠，这次的源头也是蝙蝠，有什么内在原因吗？如果食用了带该病毒的猪有什么后果？

答：这与蝙蝠是唯一一种飞行的哺乳动物有关，为了适应飞行，他的很多免疫防御系统为了适应飞行变异的和普通陆地上的哺乳动物不一样了，他的免疫系统可以与很多病毒共生。这是一个很大的命题，还有很多研究正在进行中。目前这个病毒还不能感染人，理论上对人无害。其次高温烹调可以破坏病毒，所以人食用了不会有什么风险。目前血清学证据也还没发现人能感染该病毒，但是细胞学上看还是能感染一些人的细胞，所以还是有一定风险感染到人的。

问：病毒的变异非常快，对于疫苗和药物的研发等速度的不匹配有什么解决方式吗？

答：这个有两方面，1）从病毒方向看，我们需要找到广谱的抗病毒机制，2）我们需要研究机体对病毒的反应，其实很少有病毒杀了我们，都是自己杀自己，要研究机体的免疫反应，研究的药物可以针对机体进行，达到感染不发病的目的。就像蝙蝠的免疫一样，携带而没有发病。

来源：澎湃新闻、中国病毒学论坛、知社学术圈